“懷孕生子”這對大多數(shù)人來說很普通的一件事，卻是無數(shù)不孕不育家庭最疼痛的傷疤。但如今“試管嬰兒”技術(shù)日益成熟，很多家庭都通過這種醫(yī)療技術(shù)，成功擁有了自己的寶寶?？梢哉f，“試管嬰兒”圓了無數(shù)夫妻的夢想，造福了億萬家庭。

試管嬰兒反復(fù)失敗，警惕女性遺傳缺陷

自1978年世界上首例試管嬰兒在英國誕生，試管嬰兒技術(shù)已經(jīng)走過40余年春秋，為全世界不孕不育夫婦帶來了福音，圓了眾多不孕家庭生育寶寶的夢想。但是，現(xiàn)實中也有一部分不孕夫婦反復(fù)經(jīng)歷著試管嬰兒失敗的痛苦，他們四處求醫(yī)、反復(fù)各種檢查、服用各種藥物，但是卻難以找到病因或者只能找到一些似是而非的病因。這個時候，我們需要警惕女性遺傳性缺陷的可能。

在介紹女性遺傳性缺陷導(dǎo)致反復(fù)試管失敗之前，先讓我們簡單的了解一下“單基因遺傳病”。

單基因遺傳病

單基因遺傳病是指一對等位基因突變導(dǎo)致的疾病。簡單來說就是疾病的發(fā)生是由一個基因突變導(dǎo)致的，跟環(huán)境沒有或者基本沒有關(guān)系。與這一概念相區(qū)別的是多基因疾病，后者是指疾病的發(fā)生不僅和多個基因有關(guān)，還由環(huán)境和生活方式因素疊加導(dǎo)致。我們熟悉的高血壓、糖尿病大多屬于多基因疾病。

不同疾病的遺傳方式不同，家族再發(fā)風(fēng)險也不同。單基因遺傳病還有一個重要特點就是家族再發(fā)風(fēng)險高。

但是，這絕不是說患者的前輩或家族中一定有相似的患者。比如說有一種單基因遺傳病呈“常染色體隱性遺傳”，往往他們的父母都是正常人，上代中也沒有相似的患者，但是父母分別攜帶有致病基因，他們同時把致病基因傳遞給了同一個后代，就會發(fā)病。所以，您絕對不能通過家族中沒有這類疾病而完全否認遺傳性疾病的可能。

單基因疾病的病因說起來簡單，由基因突變導(dǎo)致，但是在人類2-3萬個基因中找到這個致病基因可不容易，往往需要結(jié)合大的家系樣本調(diào)查和遺傳學(xué)實驗分析以最終確定致病基因。但是，在生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，由于“不孕不育”概念籠統(tǒng)，病因多樣，且不孕不育導(dǎo)致患者沒有生育能力，也就往往缺乏大的疾病家系，所以一直以來發(fā)現(xiàn)的與生殖相關(guān)的單基因疾病很少。

試管嬰兒技術(shù)和二代測序技術(shù)

隨著試管嬰兒技術(shù)的發(fā)展，我們可以在實驗室顯微鏡下準(zhǔn)確的觀察到女性卵子發(fā)育、受精、胚胎細胞分裂等一系列過程。這使得我們能夠準(zhǔn)確的得知不孕女性具體的問題出在哪個環(huán)節(jié)。如果患者反復(fù)在相同環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題且無法解釋，那么就要考慮是否由遺傳基因的缺陷導(dǎo)致。這時，科學(xué)家們可以通過二代測序技術(shù)準(zhǔn)確找到某個缺陷的基因。

在女性不孕致病基因的鑒定過程中，二代測序技術(shù)使我們擺脫了對疾病大家系的依賴：只要對患者核心家系成員，也就是患者及其父母行全基因組測序，結(jié)合生物信息學(xué)分析就可以找到他們的致病基因。近年來，借助二代測序技術(shù)，國內(nèi)科學(xué)家已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多個導(dǎo)致女性反復(fù)試管失敗和不孕的致病基因。

導(dǎo)致反復(fù)試管失敗和女性不孕的致病基因

隊近些年來發(fā)現(xiàn)多個導(dǎo)致女性不孕的致病基因，如：

2016年，在一個涉及三代的不孕家系中發(fā)現(xiàn)，患者試管嬰兒治療過程中表現(xiàn)為反復(fù)卵子不成熟，通過二代測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)TUBB8基因突變是導(dǎo)致他們不孕的原因。

2016年，在一個三姐妹不孕的家系中發(fā)現(xiàn)，患者反復(fù)試管治療中胚胎表現(xiàn)為發(fā)育停滯，他們的父母是近親結(jié)婚，通過二代測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)PADI6突變是導(dǎo)致他們不孕的原因。

2018年，在4個不孕患者中發(fā)現(xiàn)，他們在試管治療中表現(xiàn)為反復(fù)卵子受精失敗，其中3個家系女方父母均是近親結(jié)婚，通過二代測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)WEE2突變是導(dǎo)致他們受精失敗和不孕的原因。

2019年，在4個不孕家系中發(fā)現(xiàn)，女性患者在試管嬰兒治療過程中，所有卵子取出后很快死亡，即使部分卵子能夠正常受精，也在分裂之前死亡。通過二代測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)PANX1基因突變是導(dǎo)致卵子死亡的病因。

此外，目前發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致反復(fù)試管失敗的相關(guān)的致病基因還有ZP1、ZP3、PATL2、TLE6、NLRP2、NLRP5等。相信，新的致病基因還會不斷的被發(fā)現(xiàn)。

結(jié)語

近年來一次生產(chǎn)中懷有三胎或以上的多胎妊娠情況日漸減少，但其依舊是目前輔助生殖技術(shù)應(yīng)用中所不愿意看到的一種結(jié)果。多胎妊娠將同時導(dǎo)致孕婦與胎兒并發(fā)癥風(fēng)險增加。

即使雙胞胎妊娠，與單胎妊娠相比，前者同樣具有顯著高于后者的發(fā)病率。因此，輔助生殖技術(shù)最理想的狀態(tài)是獲得單胎妊娠。

美國幾乎有50%的利用輔助生殖技術(shù)造成的多胎妊娠發(fā)生在小于35周歲的女性身上，她們通常會同時移植兩枚新鮮的或冷凍的囊胚于體內(nèi)。

根據(jù)全美最大的輔助生殖技術(shù)協(xié)會2014年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，23%的38周歲以下的女性通過體外受精技術(shù)成功獲得雙胎妊娠。

通常醫(yī)生會通過尊重患者的自主性來選擇是否移植一個以上的胚胎，這個過程需要很慎重的討論，其中包括胚胎數(shù)目、倫理道德、醫(yī)學(xué)等層面，來確保病人在信息完全被告知，自愿的情況下作出選擇。選擇同時移植多少枚胚胎也會受個體家庭的經(jīng)濟因素制約。

研究表明，目前和輔助生殖相關(guān)的醫(yī)療保險對于多胎妊娠的客戶擁有顯著降低的保額費率。經(jīng)濟的壓力可能會是很多家庭青睞于多個胚胎移植的強制性引爆點。

相對比來說，在經(jīng)濟壓力被排除或降低時，如果病人被告知雙胎或多胎妊娠可能造成的遺傳風(fēng)險，絕大多數(shù)的病人會傾向于選擇單胎妊娠來最大程度確保孕期與生產(chǎn)安全。

盡管多胎妊娠可以在懷孕過程中進行減胎術(shù)，但是這個過程可能導(dǎo)致所有的胎兒致死，此舉并未消除多胎妊娠的風(fēng)險，且可能對孕婦產(chǎn)生不良的心理影響。此外，很多孕婦并不接受減胎術(shù)。

移植建議

為了推廣單胎妊娠，減少雙胎并消除多胎妊娠，美國生殖醫(yī)藥協(xié)會(ASRM)以及美國輔助生殖技術(shù)協(xié)會(SART)制定了不同階段胚胎移植數(shù)目限制的指導(dǎo)。

美國2013年的數(shù)據(jù)顯示，對于38周歲以下的女性，選擇單個胚胎移植的人群的多胎妊娠率降低，但這對于累計活產(chǎn)率沒有顯著的影響。胚胎移植前的基因篩查或許會成為降低多胎妊娠率的有效手段。

對于不大于42歲的女性，移植一枚整倍體胚胎的妊娠率與移植兩枚非經(jīng)基因檢測的囊胚的妊娠率相似，但同時也能極大程度的降低雙胎的風(fēng)險。

在仔細慎重考慮每個病人的特別情況后，不輕易允許治療方案個體化，像許多有法律嚴(yán)格規(guī)定的國家一樣，嚴(yán)格的限定移植胚胎的數(shù)目。因此，在合理的范圍內(nèi)，移植較推薦標(biāo)準(zhǔn)限制胚胎數(shù)過多或過少的胚胎，將不會受到法律制裁。這其中包括，相應(yīng)的文件證明，個人臨床狀況、年齡、醫(yī)療條件、胚胎質(zhì)量、胚胎冷凍保存的機會、臨床新技術(shù)的應(yīng)用等。

對于個體的IVF周期, 我們鼓勵患者根據(jù)自身的個體特征，利用她們自己的各項字表數(shù)據(jù)，將移植的胚胎數(shù)與成功維持妊娠以及多胎妊娠最小化目標(biāo)相匹配。例如， 如果某個診所的數(shù)據(jù)顯示其41-42歲的患者具有顯著較高的胚胎卵裂率，那么他們應(yīng)在其診所范圍內(nèi)相應(yīng)下調(diào)胚胎移植的數(shù)量。

除了年輕的年齡外，以下特征也能協(xié)助預(yù)測試管嬰兒是否成功：

1.是否擁有一個或更多高質(zhì)量胚胎足以被冷凍保存

2. 是否擁有健康的整倍體胚胎

3.前一個試管嬰兒周期是否成功

此外有利于冷凍胚胎移植周期的條件還包括，是否擁有第五天或第六天高質(zhì)量玻璃化冷凍囊胚移植。

在一個周期中具體移植多少胚胎需要患者與醫(yī)生兩者達成一致意見，并且保留臨床診療記錄。

移植胚胎數(shù)目上限的推薦指導(dǎo)

根據(jù)所有提供輔助生殖服務(wù)診所的數(shù)據(jù)分析，以下是移植胚胎數(shù)目上限的推薦指導(dǎo)。

1.擁有試管嬰兒成功預(yù)測條件的患者

(1)對于任何年齡的患者，移植一枚健康的整倍體胚胎將獲得最佳的預(yù)測結(jié)果，且這個數(shù)目應(yīng)僅限于一枚。

(2) 年齡小于35周歲的患者應(yīng)當(dāng)鼓勵單胚胎移植，不管胚胎處于何種階段。

(3)處于35-37周歲的患者，應(yīng)當(dāng)強烈建議僅移植一枚胚胎。

(4)針對38-40周歲的患者，不應(yīng)移植多于3枚卵裂胚胎或2枚囊胚。如果擁有健康的整倍體胚胎，則應(yīng)進行單囊胚移植。

(5) 針對41-42周歲的患者，不應(yīng)移植多于4枚卵裂胚胎或3枚囊胚。如果擁有健康的整倍體胚胎，則應(yīng)進行單囊胚移植。

2. 其余特殊情況

(1) 如果以上任何一個組別患者無法滿足最佳預(yù)測結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)，則可根據(jù)患者自身情況移植一枚附加的胚胎。在移植時，患者必須咨詢且被告知雙胎或多胎妊娠的額外風(fēng)險。

(2) 如果患者在眾多試管嬰兒周期移植高質(zhì)量胚胎后依然妊娠失敗，醫(yī)生和患者應(yīng)當(dāng)考慮移植多一枚胚胎。

(3) 對于有其他疾病隱患的患者，多胎妊娠可能會導(dǎo)致顯著的致病率上升，其不應(yīng)移植一枚以上的胚胎。

(4)對于移植的胚胎數(shù)或囊胚數(shù)超過推薦限制的患者，應(yīng)當(dāng)咨詢并在醫(yī)療記錄中永久存檔。

(5) 對于43歲以上的患者，沒有足夠的數(shù)據(jù)推薦當(dāng)使用她們自身的胚胎時該移植數(shù)目的限制。此時依舊需要注意和多胎妊娠相關(guān)的風(fēng)險將隨著年齡的升高而顯著增加。

3. 供卵者的年齡

在使用非自身卵母細胞的周期中，供卵者的年齡也應(yīng)當(dāng)列入影響胚胎移植數(shù)目的因素。

例如，若供卵者年齡小于35歲，且其他的優(yōu)質(zhì)條件均存在，那么應(yīng)當(dāng)計劃單胚胎移植。

4. 針對冷凍胚胎移植周期

如果您反復(fù)試管失敗，特別是每次導(dǎo)致失敗的環(huán)節(jié)相似，比如是卵子不成熟、不受精、胚胎質(zhì)量差等，建議您到生殖遺傳咨詢門診咨詢，排查一下是否存在遺傳缺陷，避免不必要的反復(fù)試管嬰兒治療。