您見過這樣的患者嗎？曾經正常生長發育的幼兒逐漸出現面容粗陋、骨骼異常、關節活動受限、肝脾腫大、智力下降；以往沒有明顯異常的兒童逐漸出現貧血、血小板減少、肝脾腫大、骨骼疼痛；嬰兒生后不久出現嚴重肌張力減低、呼吸肌無力、心臟擴大；風華正茂的青少年不明原因的出現難以忍受的四肢疼痛、皮疹、腹部不適、心臟及腎臟功能不全……當臨床上遇到患者出現這些全身多系統受累、呈進行性加重、一般治療無效的臨床癥狀和體征時，這可能是罕見的遺傳性疾病—溶酶體貯積癥（Lysosomal storage diseases, LSDs）。

　　1、戈謝氏疾病知識：

　　戈謝病屬罕見遺傳性疾病，是一種嚴重、漸進的并會危及生命的疾病，患病率約為十萬分之一。國際確認的罕見病有六七千種，約占人類疾病的10%，按此比例，我國各類罕見病患者總數應有千萬人之多；

　　戈謝氏病又名葡萄糖腦苷脂沉積病，是因β-葡萄糖腦苷脂酶減少或缺乏，使葡萄糖腦苷脂不能分解成半乳糖腦苷脂或葡萄糖和N-酰基鞘氨醇，因而葡萄糖腦苷脂在單核巨噬細胞系統中大量沉積，引起組織細胞大量增殖。

　　臨床表現以及流行病學

　　一般根據戈謝氏病發病的急緩、內臟受累程度以及有無神經系統癥狀，將其分成I型、Ⅱ型、Ⅲ型3種類型。

　　I型(慢性型、非神經型、成人型)

　　這是最常見的類型。兒童與成人均可發病，以學齡前兒童發病者多，起病緩慢，病程長，無神經系統受累癥狀。發病越早，酶活力越低。通常I型患者葡萄糖腦苷脂酶的活力相當于正常人的12％～45％。

　　Ⅱ型(急性型、神經型)

　　多在1歲以內發病，最早于出生后1～4周出現癥狀，病情隨起病早晚而不同，可在2歲前死亡。除I型的癥狀、體征外，神經系統癥狀明顯。Ⅱ型患者的葡萄糖腦苷脂酶活力最低，幾乎難以測出。

　　Ⅲ型(亞急性型、神經型)

　　起病較Ⅱ型緩慢，可在嬰幼兒期發病，除內臟受累外，可有1項輕、中度神經系統表現，多數在10歲左右出現。Ⅲ型智力障礙較輕，智商在70左右。根據患者神經系統受累程度，Ⅲ型又分為：Ⅲa型，有2項或以上神經系統受累表現，輕度內臟受累；Ⅲb型，僅有眼球運動失調，伴進行性內臟受累；Ⅲc型，眼球運動失調伴進行性心臟瓣膜鈣化和內臟受累。

　　由于葡萄糖腦苷酯酶缺乏的程度不同，戈謝氏病的臨床表現有較大差異。

　　兒童表現生長發育落后，甚至倒退。肝脾進行性腫大，尤以脾大更為明顯。肝功能異常，可繼發門脈高壓。脾功能亢進，可導致全血細胞減少，還可有淋巴結腫大。

　　骨和關節受累，可見病理性骨折。骨X線片顯示，骨質疏松、局限性骨破壞，股骨遠端膨大呈燒瓶樣，是典型的骨X線征象，有些合并股骨頸骨折或脊柱壓縮性骨折。骨化中心愈合較晚。

　　肺受累可表現為咳嗽、呼吸困難、發紺、肺動脈高壓。胸X線片顯示，有肺浸潤病變。眼部表現，可有眼球運動失調，斜視，水平注視困難，球結膜對稱性棕黃色楔型斑塊，基底在角膜邊緣、尖端指向眼眥、先見于鼻側后見于顳側。皮膚可出現魚鱗病，暴露部位皮膚可見棕黃色斑。

　　中樞神經系統受累，可有意識障礙、語言障礙、頸強直、角弓反張、四肢強直、剪刀腿、行走困難、全身肌肉萎縮、牙關緊閉、吞咽困難、喉痙攣、驚厥發作以及腦電圖異常等。

　　戈謝氏病在世界各地均有發病，不同群體中發病率有很大差別。傳統觀念認為，它是一種主要影響北歐猶太人成人的疾病，但近年來發現超過50%的I型戈謝氏病患者是在20歲之前被診斷出的，而且可能影響所有人種。據估計，我國的發病率在1／200,000～1／500,000。

　　發病機制及病情診斷

　　戈謝氏病的發病，主要是因為編碼葡萄糖腦苷酯酶(gIucocerebrosidase) 的結構基因突變，導致該酶缺乏，致使巨噬細胞內的葡萄糖腦苷脂不能被進一步水解而堆積在溶酶體中，導致細胞失去原有的功能。這些病理性細胞在人體器官中的浸潤會造成骨骼、骨髓、脾臟、肝臟和肺部的病變。

　　戈謝氏病診斷的金標準是葡萄糖腦苷脂酶活性檢測。該酶通過人體有核細胞即可提取，臨床常應用人外周血白細胞或經過培養的皮膚成纖維細胞提取。目前，DNA檢測技術可以讓戈謝氏病的診斷更加準確，不但可以診斷患者，還可以診斷基因攜帶者。目前已有超過300種基因位點變異被確認，由于存在20％～30％的假陰性或假陽性率，DNA診斷通常用于家庭內確診而不適用于門診篩查。

　　已知最常見的突變位點是N370S、L444P、84GG以及IVS2。目前已發現一些基因型與表現型存在相關性，例如，N370S等位基因多與I型患者相關；L444P等位基因多與神經型相關，即L444P純合子多表現為Ⅲ型，而L444P與其他基因結合時通常表現為II型。其他如貧血、肝脾大等癥狀亦與基因型相關。

　　治療

　　對癥治療

　　以往對戈謝氏病僅給予對癥治療，包括支持、營養、輸血或輸紅細胞，對Ⅱ型患者還需給予止痛、解痙等。脾切除適用于巨脾伴脾功能亢進患者，年齡在4～5歲以上。為了預防脾破裂、改善出血和感染癥狀，對I型和部分Ⅲ型戈謝氏病患者建議行脾切除術。隨著酶替代治療(ERT)的推廣，目前已很少應用脾臟切除術緩解癥狀。

　　酶替代治療

　　1989年，國外開始使用胎盤提取的阿糖苷酶(algIucerase)治療戈謝氏病，1991年又推出了基因重組的酶制劑伊米苷酶(imiglucerase)應用于臨床。目前，國際上已有超過5000例患者應用ERT，部分患者用藥超過10年。大量文獻報告證明ERT安全有效。ERT不良反應較少，約15％患者產生IgG抗體(大部分出現在前6個月，1年以后很少出現)，3％～4％患者產生lgE抗體和過敏反應。經過持續ERT，一般約24～36個月后IgG抗體會逐漸轉陰。

　　其他治療

　　葡萄糖腦苷脂合成抑制劑N-丁基-脫氧野尻霉素(N-butyl-deoxynojirimycin)已通過美國FDA以及歐洲EMEA認證，應用于成人輕癥戈謝氏病患者，但尚未批準應用于兒童，為口服制劑，應用相對方便，不良反應為腹瀉、感覺異常以及輕微震顫，以及輕微嘔吐等消化道癥狀，一般通過調整飲食可以控制。另外，脫氧野尻霉素的衍生物即神經酰胺的類似物已經完成I期臨床試驗，初步結果令人滿意。　　${FDPageBreak}

　　2、龐貝病：

　　基本概述

　　龐貝病為一種溶酶體貯積癥 ， 又稱 酸性α -葡糖苷酶缺乏癥或I I型糖原貯積癥（I C D-10-E），以常染色體隱性方式遺傳。由于位于第17號染色體上編碼酸性α-葡糖苷酶（acid　alpha-glucosidase）的基因突變，造成體內酸性α-葡糖苷酶缺乏，糖原不能正常代謝而貯積在肌肉細 胞的溶酶體中，導致嚴重的神經肌肉病變。人群患病率為1/40,000～1/300,000。

　　臨床表現

　　根據臨床癥狀出現的時間，該病可分成嬰兒型和晚發型。

　　嬰兒型患者在出生后不久即發病，表現為嚴重肌張力低下、無力、肝臟腫大、心臟擴大。發育在生后幾周或幾個月內正常，但隨疾病進展發育減慢。患兒逐漸出現吞咽困難、舌體突出增大，多數患兒因呼吸或心臟并發癥在2歲 前死亡。

　　晚發型龐貝病在嬰兒期后（兒童、少年或成年起病）發病，表現為進行性肌無力，運動不耐受，逐漸出現呼吸肌受累并致呼吸功能衰竭。患者心臟很少受累及。

　　診斷

　　主要根據家族史、臨床表現進行初步診斷，通過周圍血白細胞或皮膚成纖維細胞培養檢測酸性α-葡糖苷酶活性或基因檢測可確診。可通過孕婦羊水細胞的基因檢測進行產前診斷，并通過酶學或基因檢測進行新生兒篩查。

　　治療

　　龐貝病的治療可分為對癥治療、物理療法及酶替代治療。對癥治療用于改善心肺并發癥，物理療法可輔助改善部分患者的癥狀。酶替代療法可補充患者體內缺乏的酶，使糖原代謝保持正常，并改善患者的癥狀、阻止疾病的進展。　　${FDPageBreak}

　　3、法布雷病

　　基本概述：Fabry病-（法布雷病）是一種十分罕見的X染色體連鎖遺傳的鞘糖脂類代謝疾病，其發病機制是由于患者體內α-半乳糖苷酶A（α-GalA）先天性缺乏所致，從而使人體代謝產物酰基鞘氨醇三己糖苷(Gb3)和酰基鞘氨醇二己糖苷不能被裂解，在患者血管和各器官廣泛蓄積，造成四肢非常劇烈的疼痛，并對腎、心臟、腦、神經等各器官產生嚴重損害造成病變，病情呈進行性加重發展態勢，如得不到有效治療將危及生命。

　　法布雷病是一種溶酶體貯積病（ICD-10-E）。由于編碼α-半乳糖苷酶（α-galactosidase，α-GAL）的基因突變，患者體內缺乏α-半乳糖苷酶，使得一些脂質，特別是三己糖基神經酰胺(GL3)無法被代謝，而堆積在溶酶體內，導致各種臨床癥狀。該病以X性連鎖顯性方式遺傳。患者多為男性，且癥狀重，攜帶一個致病基因的女性癥狀通常較男性輕。

　　【臨床表現】

　　臨床癥狀大多會在兒童或青少年期就開始出現，男性癥狀較重。該病的主要臨床表現包括:

　　（1）手、腳發生間歇性的疼痛或感覺異常，其疼痛程度如同燒灼般的感覺，嚴重時無法正常生活與工作。疼痛可持續數分鐘至數天，有時反復出現。疼痛通常在溫度較高或季節變化時出現，可在運動后加劇。

（2）下腹、大腿、陰囊、外生殖器常出現紅色或紫黑色的血管角質瘤(angiokeratoma)。 病變程度常隨年齡加重，患者的耳朵、口腔黏膜、結膜、指甲也可能出現病變。眼部渦狀角膜渾濁為該病的特有表現。

　　【診斷】

　　本病早期常被誤診為風濕病、關節炎、生長疼痛或是心因性疼痛，甚至被認為是患者裝病。臨床診斷需以四肢疼痛、皮膚病變、渦狀角膜渾濁，及在尿液或組織檢體中發現充滿脂質的細胞為基礎。α-半乳糖苷酶檢測可以確診。對有家族史的個體進行酶學和基因檢測可早期篩查出患者及攜帶者。

　　【治療】

　　法布雷病的治療可分為對癥治療及酶替代治療。酶替代療法可補充患者體內缺乏的酶，使脂質代謝保持正常，改善患者的癥狀、阻止疾病的進展。　　${FDPageBreak}

　　4、粘多糖病(MPS)

　　基本概述：為一種以粘多糖代謝障礙為特點的遺傳性疾患，是某個或某些粘多糖降解所必需的溶酶體酶活化發生突變而引起的酶缺乏所致，可造成骨骼、內臟、角膜和智力上的異常。粘多糖分布在結締組織的基質中，它是軟骨、骨膜、血管壁及皮下組織的重要組成部分，在病理情況下，異常的粘多糖可沉積于體內各組織、器官，如軟骨、筋膜、肌腱、血管、心瓣膜、肌肉、骨細胞、軟骨細胞、網狀內皮系統及皮下組織等。此外，肝、腎、神經節細胞也有類似的改變。骨骼病變可能與骺板軟骨細胞的正常增厚發生障礙有關。病人尿粘多糖排泄顯著增高，并根據其尿粘多糖的生化特性將其分為七型。

　　(一)粘多糖病Ⅰ型(Hurler病)為粘多糖病的原型，也是最嚴重者。脂類沉積于中樞神經系統及其它器官。系常染色體隱性遺傳。其特點為身材矮小、頭大、面容丑陋，兩眼間距增寬，塌鼻梁、唇外翻、舌伸出，表情遲鈍，角膜混濁，智力低下，脊柱后突，腹膨隆，尿中硫酸皮膚素和硫酸乙酰肝素顯著增加，在白細胞及骨髓細胞中，可發現異染顆粒(Reilly小體)，病人大多在20歲前天折。

　　【X線表現】

　　以上肢變化明顯，呈特有的骨干中央因髓腔擴大而變粗短，兩端逐漸削尖，變尖的尺橈關節呈相對傾斜，顱骨增大伴畸形。脊柱有駝背，但椎體上、下緣凸出，使椎體近似卵圓形。胸12、腰1或腰2椎體變小并向后移，像被擠出樣，向后突出的椎體、前下緣呈"鳥嘴狀"。

　　(二)粘多糖病Ⅱ型(Hurler病)與Ⅰ型相似，但程度輕且進展慢，為伴性隱性遺傳。臨床及X線表現如Ⅰ型，病人通常可活至成年。

　　(三)粘多糖病Ⅲ型(Sanfilippo病)與前二者不同，為常染色體隱性遺傳。進行性智力低下為其特點，10歲左右時即很嚴重。其表現為Ⅰ及Ⅱ型，但較輕，有的面容也無改變。尿內有過量的硫酸乙酰肝素排出。

　　(四)粘多糖病Ⅳ型(Morquio病)為常染色體隱性遺傳，約1/3有家族史，男性稍多，骨骼改變要到行走時才出現。典型表現為侏儒伴下背部駝背，膝外翻，扁平足。站立時髖及膝彎曲呈半蹲姿勢。頭向前伸且下沉在高聳的兩肩之間，鼻梁塌陷，手足變形，10歲左右可出現角膜混濁及主動脈瓣閉鎖不全。大多在20歲前死亡，但智力減退不明顯。尿粘多糖為硫酸角質素排泄增高，正常為0.1mg/L，但病人可的達45mg/L，白細胞中有Reilly小體。X線上最突出的是一致性的扁平椎，椎體中央呈舌狀突出。此外，管狀骨粗短，干骺端增寬，骨盆變形，股骨頭扁，骨骺碎裂。可因頸2齒狀突發育不全而致頸1～2半脫位。很少能活過20歲。

　　(五)粘多糖病Ⅴ型(Sceie病)此型與Ⅰ型相似，有中等以上的智力，可活至中年。

　　(六)粘多糖病Ⅵ型(Maroteauz-Lamy病)本病的臨床及X線表現與Ⅰ或Ⅱ型相似，生物學變化與Ⅴ型相似。

　　(七)粘多糖病Ⅶ型(β葡萄糖酸酶缺乏癥)少見，病人常有肝脾腫大，多發性骨發育不全及智力減退。