在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院做試管嬰兒可以養(yǎng)囊，但不是必須養(yǎng)囊。每位患者的身體狀況不同，所實行的試管方案是有差異的，目前該院的試管移植方式有鮮胚移植、凍胚移植和囊胚移植等方式，醫(yī)生會根據(jù)患者的具體情況制定合適的方案，雖然養(yǎng)囊后進行囊胚移植的成功率要高一些，但不是所有的患者都適合樣養(yǎng)囊，也不是所有患者都需要養(yǎng)囊。

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院在1999年成立生殖醫(yī)學(xué)中心，發(fā)展到現(xiàn)在已經(jīng)幫助廣大不孕不育患者實現(xiàn)了生孩子的愿望。目前齊魯醫(yī)院試管嬰兒成功率在50%左右，其中囊胚移植的成功率也可以達(dá)到50%左右。因此山東大學(xué)齊魯醫(yī)院有很大一部分的患者都會選擇養(yǎng)囊。不過移植成功率高不代表所有的患都需要養(yǎng)囊，下面是需要養(yǎng)囊的患者情況分析：

1.35歲以下的年輕女性，卵巢儲備良好，有超過5個優(yōu)質(zhì)胚胎，可以選擇養(yǎng)囊；

2.多次胚胎移植失敗的患者，可以通過養(yǎng)囊篩選胚胎，提高囊胚移植的機會；

3.需要做胚胎植入前，胚胎遺傳學(xué)診斷的患者；

4.宮腔或是身體需要調(diào)理的，暫時不能移植卻又想進行新鮮胚胎移植的患者，可以考慮養(yǎng)囊。

經(jīng)驗尚淺的臨床小白們，有沒有過在查房過程中被靈魂拷問過：“普通肝素和低分子肝素之間有哪些區(qū)別？”“低分子肝素之間有什么差異？” 好像隱約知道那么一丟丟但又答不上來的尷尬經(jīng)歷？

小朋友，你是否有很多問號？？？

抗凝臨床藥師將帶你從6個方面來理清楚“普肝”和“低肝”之間那些剪不斷理還亂的關(guān)系。

作者：陳紫桐 李佳

來源：雙鴨山科研小黑屋

01

分子量大小的區(qū)別

普通肝素，是從豬腸粘膜或牛肺中提取精制的一種硫酸氨基葡聚糖。是一種混合物，分子量范圍為 3000～30000KD。

低分子肝素，是普通肝素裂解后的硫酸氨基葡聚糖片斷。也是一種混合物，分子量范圍為3000～5000KD。

總的來說，低分子肝素（Low Molecular Weight Heparin，簡稱LMWH）是由普通肝素解聚制備而成的一類分子量較小的肝素的總稱。所以低分子肝素其實是屬于一類藥物的統(tǒng)稱，包括了我們常說的“依諾肝素鈉（克賽-進口）”、“那屈肝素鈣（速碧林-進口）”、“達(dá)肝素鈉（法安明-進口）”等等。

特別提醒：分子量大小對抗凝血因子的影響巨大。

02

抗凝作用的區(qū)別

在講這個之前，大家首先得弄懂什么是抗凝血酶Ⅲ，抗凝血酶III是由肝臟合成的一種抗凝血酶，可與凝血因子Ⅹa結(jié)合，也可與凝血因子Ⅱa結(jié)合，并抑制凝血因子Ⅹa和凝血因子Ⅱa的凝血作用。

圖1. 血液凝固和血塊溶解過程及藥物對其影響示意圖

（1）分子量較大的普通肝素可同時與抗凝血酶Ⅲ、凝血因子Ⅹa、凝血因子Ⅱa結(jié)合，同時發(fā)揮抗凝血因子Ⅹa、Ⅱa作用。

（2）分子量較小的低分子肝素與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合后，可增加抗凝血酶Ⅲ與凝血因子Ⅹa的親和力，主要發(fā)揮抗凝血因子Ⅹa作用。

特別提醒：分子量越小，對凝血因子Xa的選擇性越高。

表1. 肝素類藥物的常見分類

03

藥代動力學(xué)的區(qū)別

（1）普通肝素、低分子肝素均可通過靜脈、皮下注射給藥，禁止肌肉注射。

普通肝素皮下注射的生物利用度僅約為30%；

低分子肝素皮下注射的生物利用度≥90%。

（2）普通肝素，可被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)清除和降解，少量經(jīng)腎臟排泄；低分子肝素主要經(jīng)腎臟排泄。因此，腎臟功能不全的患者使用低分子肝素時可能發(fā)生藥物在體內(nèi)蓄積，可能導(dǎo)致出血現(xiàn)象。

（3）分子量越小，半衰期越長。

普通肝素的血漿半衰期約為1～2小時，一般在停藥后約4～6小時凝血功能恢復(fù)正常；

低分子肝素的血漿半衰期約為3～7小時（不同類型的低分子肝素具有不同的半衰期），

一般在停藥

后約12～24小時凝血功能恢復(fù)正常。

04

臨床適應(yīng)證的區(qū)別

普通肝素適用于：血栓形成或者栓塞性疾病（心肌梗死、深靜脈血栓形成、肺栓塞等）[2-4]；各種原因引起的彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）[5]；也用于血液透析[6]、體外膜肺氧合（ECMO）[7]、體外循環(huán)[8]、導(dǎo)管術(shù)、微血管手術(shù)等操作中及某些血液標(biāo)本或器械的抗凝處理。但是普通肝素對患者的抗凝效果差異大，需監(jiān)測活化部分凝血活酶時間（APTT）及活化凝血時間(ACT)以減少出血并發(fā)癥；藥物半衰期短，需經(jīng)靜脈持續(xù)給藥以維持抗凝療效。

由于低分子肝素具有注射吸收好、半衰期長、生物利用度髙、出血不良反應(yīng)少、無需常規(guī)抽血監(jiān)測等優(yōu)點，目前在臨床的應(yīng)用不斷擴大，非常適合住院患者出院帶藥和門診患者院外使用。根據(jù)藥品說明書，其中只有依諾肝素鈉適用于急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、內(nèi)科VTE預(yù)防以及DVT合并PE的治療。

表2. 不同類型低分子肝素的適應(yīng)癥范圍

（注：STEMI：急性ST段抬高型心肌梗死;UA/NSTEMI：不穩(wěn)定性心絞痛/急性非ST段抬高型心肌梗死;VTE:靜脈血栓栓塞;PE:肺栓塞;DVT:深靜脈血栓形成）

同時，在不同的適應(yīng)癥中，不同類型低分子肝素的用法用量各有不同，在臨床應(yīng)用中應(yīng)嚴(yán)格參照藥品說明書或高質(zhì)量的臨床循證指南使用，保障患者用藥安全有效。

特別提醒：不同的低分子肝素藥物因制備工藝、分子量、抗FⅩa/FⅡa效價不同導(dǎo)致其適應(yīng)癥、臨床療效等方面均存在差異，目前指南均不推薦在臨床應(yīng)用中相互替代，以避免增加出血、血栓風(fēng)險。

05

副作用的區(qū)別

普通肝素、低分子肝素均可誘發(fā)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)——肝素相關(guān)的血小板減少癥（HIT）。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）有兩種類型：1型HIT是單純血小板計數(shù)減少（孤立HIT），與肝素使用的劑量和時間相關(guān)，為非免疫反應(yīng)，減少肝素劑量可改善；2型HIT是血小板計數(shù)減少伴血栓形成（HITT），與PF4-肝素復(fù)合物（PF4-H）的IgG或IgM抗體形成有關(guān)。普通肝素誘發(fā)的HIT比低分子肝素多見，但低分子肝素不能用于治療HIT，因為與肝素-PF4復(fù)合物有交叉反應(yīng)。

因此，一經(jīng)診斷或者臨床高度懷疑（中高度臨床可能性）為HIT時，應(yīng)立即停用肝素類抗凝藥物，包括使用肝素沖管，并使用非肝素類抗凝藥物替代抗凝。

根據(jù)《肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥中國專家共識（2017）》[1]推薦，如果在使用肝素類藥物后出現(xiàn)HIT時，建議改用胃腸外抗凝劑——直接凝血酶抑制劑（阿加曲班、比伐盧定）或凝血因子Xa間接抑制劑（磺達(dá)肝癸鈉）或口服抗凝劑——新型口服抗凝藥（利伐沙班）或維生素K拮抗劑（華法林）（*血小板≥150×109/L或恢復(fù)至基線水平時方可換用華法林維持治療）替代治療。

表3. 肝素類藥物常見不良反應(yīng)的類型及發(fā)生風(fēng)險

06

肝素鈣和肝素鈉的區(qū)別

肝素中含有大量蛋白類物質(zhì)，這些物質(zhì)會影響臨床用藥的穩(wěn)定性，所以要與Na+或Ca2+結(jié)合形成化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的肝素鈉或肝素鈣。普通肝素、低分子肝素，均有鈣鹽和鈉鹽兩種形式。從藥代動力學(xué)上來看，鈣鹽可以被機體直接吸收，而鈉鹽需要經(jīng)過Na+-K+、K+-Ca2+交換這兩個過程后才被吸收，伴隨此過程毛細(xì)血管通透性會增加。因此，皮下注射肝素鈉時可能更容易出現(xiàn)皮膚瘀斑、血腫、局部疼痛、瘙癢等副作用。總體來說，鈣鹽較少出現(xiàn)皮膚瘀斑，其它出血癥狀與鈉鹽無明顯差別。皮下注射時，鈣鹽的抗凝活性要低于鈉鹽，但臨床效果無差別。

以上觀點，不作為醫(yī)學(xué)診斷依據(jù)。請勿未經(jīng)醫(yī)師評估自行使用低分子肝素！

經(jīng)過醫(yī)師評估后確實需要使用低分子肝素防治血栓性疾病時，一定要謹(jǐn)遵醫(yī)囑哦！

用藥過程中如有不適，建議立即就診，切勿耽誤病情。

參考文獻：

[1] 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會,《中華醫(yī)學(xué)雜志》編輯委員會.肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥中國專家共識(2017)[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2018, 98(6): 408-417.

[2] 國家衛(wèi)生計生委合理用藥專家委員會,中國藥師協(xié)會.冠心病合理用藥指南(第2版)[J]. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）, 2018, 10(6): 1-130.1

[3] 中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會血管外科學(xué)組.深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)[J]. 中華普通外科雜志, 2017, 32(9): 807-812.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會肺栓塞與肺血管病學(xué)組,中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會肺栓塞與肺血管病工作委員會,全國肺栓塞與肺血管病防治協(xié)作組.肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2018, 98(14): 1060-1087.

[5] Iba T,Levy JH, Warkentin TE, et al.Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation.J Thromb Haemost. 2019 Nov; 17(11): 1989-1994.

[6] Ashby D,Borman N,Burton J,et al.Renal Association Clinical Practice Guideline on Haemodialysis. BMC Nephrol. 2019 Oct 17; 20(1): 379.

[7] 中國心胸血管麻醉學(xué)會,中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會,中國醫(yī)師協(xié)會麻醉學(xué)醫(yī)師分會,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會.不同情況下成人體外膜肺氧合臨床應(yīng)用專家共識(2020版)[J]. 中國循環(huán)雜志, 2020, 35(11): 1052-1063.

[7] Shore-Lesserson L,Baker RA,Ferraris V,et al.STS/SCA/AmSECT Clinical Practice Guidelines: Anticoagulation during Cardiopulmonary Bypass.J Extra Corpor Technol. 2018 Mar; 50(1): 5-18.